Der Name der Gattung Crataegus stammt vermutlich vom griechischen Wort krataiós, was so viel wie »fest« und »stark« bedeutet und sich auf das harte, zähe Holz des Baumes bezieht [189]. Die völkstümlichen Bezeichnungen „Hagedorn“, „Heckendorn“ oder „Mehldorn“ weisen einerseits auf den früheren Nutzen der Pflanze als lebende Hecke hin, da die festen Dornen einen undurchdringlichen Schutz, nicht nur vor wilden Tieren sondern auch vor Geistern und Dämonen boten und andererseits auf das mehlige Fleisch der Früchte [190].
Mit freundlicher Genehmigung nach einer Diplomarbeit von Klara Loibnegger.
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Die Gattung Crataegus ist die größte der Maloideae aus der Familie der Rosaceae [191] und umfasst abhängig von der verwendeten taxonomischen Quelle je nach Einteilung 150 bis 1200 Arten, wobei 100 bis 200 als echte Arten angesehen werden [192]. Aufgrund der leichten Bastardisierung der einzelnen Arten untereinander, erfolgt die Differenzierung zwischen den unterschiedlichen Arten und Hybriden, sowie die systematische Einordnung mit Schwierigkeiten [186].
Abbildung: Illustration des Crataegus oxyacantha L. (Gemeiner Weißdorn)
Vielgestaltig können die morphologischen Merkmale angesichts der Vielzahl der Arten sein. Weißdorn findet man in temperierten, gemäßigten Klimazonen der Nordhalbkugel, wie in östlichen Gebieten Nordamerikas. Auch ist Weißdorn in Teilen Südamerikas, Ost-Asien und Europa, besonders in osteuropäischen Ländern wie Bulgarien, Polen, Rumänien und Ungarn beheimatet. Crataegus gedeiht auf allen Bodenarten, am besten jedoch auf kalkreichen Lehmböden an Feldrainen, in lichten Gebüschen und Laubwäldern, sowie auf Felsheiden [186, 187]. Weißdorn ist ein sommergrünes, mittelgroßes strauch- oder baumartiges hartes Gehölz und besitzt größtenteils verhornende Zweige. Die Stängel sind dunkelbraun, holzig, ca. 1 bis höchstens 2,5 mm dick und tragen ungeteilte, gelappte oder fiederteilige Laubblätter die wechselständig angeordnet sind. Der Blattrand kann einfach, ganzrandig oder doppeltgesägt sein. Die Blattunterseite ist hellgrün bis graugrün, die Blattoberseite dunkelgrün bis braungrün und die Laubblätter zeigen eine markant vernetzte Nervatur, deren Hauptnerven leicht hervortreten. Ebenso können die Blätter entweder zerstreut behaart oder kahl sein. Die Nebenblätter sind meist lanzettlich und an den Langtrieben oft laubblattartig ausgebildet. Am Ende der Stängel befinden sich zahlreiche zu Trugdolden angeordnete weiße, kleine pentamere Blüten (selten auch einzeln), deren Achsenbecher bräunlich grün sind. Alle Arten und Hybriden blühen von Mai bis Juni. Meist sind die fünf freien, zurückgebogenen Kelchblätter kurz, ganzrandig und dreieckig, oder ziemlich lang und drüsig gezähnt, wie bei den amerikanischen Arten. Die fünf gelblichweißen bis bräunlichen – seltener auch rosa oder roten – kreisrundlichen oder breit eiförmigen Kronblätter liegen frei und sind häufig genagelt. Der Fruchtknoten ist entweder bis zur Hälfte frei oder ganz mit dem Fruchtbecher verwachsen. Er trägt 10 bis 20 Staubblätter, je nach Art einen bis fünf Griffel und einer der Griffelzahl entsprechenden Anzahl an Fruchtknotenfächern. Die obere der zwei Samenanlagen ist unfruchtbar, die untere fruchtbar, sodass sich im Herbst einsamige Steinfrüchte mit knöchern verhärteten Fruchtfächern entwickeln. Die kugelige bis eiförmige Scheinfrucht trägt ein „Krönchen“ aus den Resten der Kelchblätter und ist rot, schwarz oder gelb und mehlig [186–188].
Droge
Weißdornblätter mit Blüten sind definiert als die ganzen, geschnittenen und getrockneten, bis 7 cm langen blühenden Zweigen der Stammpflanzen Crataegus monogyna Jacq. (Lindm.), Crataegus laevigata (Poir.) DC. (Syn. Crataegus oxyacanthoides Thuill.; Crataeus oxyacantha auct.), Crataegus pentagyna Waldst. et Kit. Ex Willd., Crataegus nigra Waldst. et Kit., Crataegus azarolus L., die bezogen auf die getrocknete Droge, einen Mindestgehalt an Flavonoiden von 1,5% aufweisen, berechnet als Hyperosid [186, 188]. Medizinisch eingesetzt werden die Blätter, Blüten und Früchte des Weißdorns und deren Hauptanwendungsgebiet liegt sowohl in der Volks- und in der Schulmedizin bei Herzkreislauferkrankungen.
Zur Identifizierung der verschiedenen Crataegus-Arten werden die Form der Laubblätter, die Art und Dichte der Behaarung von Blättern und Zweigen, die Anzahl der Griffel sowie die Form, Größe und Farbe der Früchte herangezogen. Die Laublätter von Crataegus monogyna (Eingriffeliger Weißdorn) sind rauten- oder breit-eiförmig, nicht regelmäßig gesägt, tief gelappt mit drei oder fünf spitzen Lappen. Bei Crataegus laevigata (Zweigriffeliger Weißdorn) sind die Laubblätter rundlich oder verkehrt-eiförmig und vorne stumpf drei, fünf- bis sieben-lappig. Die Blätter von Crataegus monogyna, Crataegus laevigata und Crataegus pentagyna (Fünfgriffeliger Weißdorn) sind spärlich behaart oder kahl, wohingegen die Laubblätter von Crataegus nigra (Schwarzfrucht-Weißdorn) und Crataegus azarolus (Welschdorn/Italienische Mispel/Azaroldorn) dicht behaart sind. Die Blüten bei Crataegus monogyna haben einen behaarten Blütenstiel und einen Griffel (selten zwei). Die Frucht ist fast kugelig, rot und besitzt einen Steinkern. Crataegus laevigata hat zwei bis drei Griffeln (selten einen) und die rote Frucht enthält zwei bis drei Steine. Bei der Crataegus-Art pentagyna sind die Blätter rhombisch-breit bis eiförmig mit drei bis sieben ungleich gesägten Lappen, die Früchte sind purpurrot, länglich und deren Fruchtknoten besteht aus fünf oder selten vier Fruchtblättern. Crataegus nigra besitzt tief fiederlappige bis fiederteilige, eiförmige, stumpf bis spitze, grob gesägte Lappen. Die Blüten haben fünf Griffel, 20 Staubblätter und schwarz glänzende, kugelige, etwas saftige Früchte. Die Gestalt der Blätter von Crataegus azarolus kann von breit verkehrt-eiförmig bis fast rautenförmig variieren. Sie sind ganzrandig oder haben an den Spitzen der Lappen ein paar große Zähne und sind tief drei- bis siebenspaltig. Die Blüten tragen zwei bis drei Griffeln, 20 Staubblätter und die kugeligen, mispelartigen Früchte haben einen Durchmesser von bis zu 2 cm (in der Kultur bis 4 cm), eine gelb oder orange Farbe und sind leicht behaart [186, 193]. Der Geschmack ist süßlich bis leicht bitter und adstringierend. Der Geruch ist charakteristisch, schwach [187].
Gewonnen wird die Droge aus Wildbeständen. Die Trocknung sollte bei Raumtemperatur erfolgen, da der Flavonoidgehalt bei der Trocknung mit 40 bis 70 °C stark sinkt. Zu einer Zunahme des Gehalts an oligomeren Procyanidinen kommt es durch die 14-stündige Vortrocknung bei 40 °C und anschließender Trocknung bei Raumtemperatur [186].
Verfälschungen kommen sehr selten vor. Zu Verwechslungen kann es mit den Blättern, Blüten und Früchten von Robinia pseudoacacia kommen und gelegentlich auch mit den Blüten von Sorbus aucuparia L. und Prunus spinosa L., welche durch abweichende anatomische und morphologische Merkmale zu erkennen sind. So erkennt man Sorbus-Arten an den Fruchtknoten, die je 2 Samenanlagen im Fach besitzen. Die Blüten von Prunus spinosa L. besitzen einen am Achsenbecher mittig frei stehenden Fruchtknoten, bestehend aus nur einem Fruchtblatt und kleinen Kurztrieben am Blütenstielgrund. Die Blüten von Robinia pseudoacacia haben einen oberständigen freien Fruchtknoten mit einem langem Griffel wobei die zehn Staubgefäße zu einer Röhre verwachsen sind [186].
Bestandteile
Die Hauptinhaltsstoffe der Weißdornblätter und Blüten sind die Flavonoide (Flavone und Flavonole), die bis zu 2% in der Pflanze enthalten sein können und hauptsächlich in Form von Glykosiden vorliegen. Deren Hauptkomponenten sind Vitexin, Vitexin-2“-O-α-L-rhamnosid, Isovitexin, Hyperosid, Quercetin und Rutosid. Das spezifische Flavonoidmuster und die Flavonoidzusammensetzung von Blatt und Blüte variieren stark innerhalb der Crataegus-Arten. Als weitere Inhaltsstoffe kommen Flavan-Bestandteile, die Procyanide, mit einem Gesamtgehalt von maximal 3% vor. Bei dieser Stoffgruppe handelt es sich um dimere und polymere Kondensationsprodukte aus Flavan-3-olen mit (+)-Catechin und (-)-Epicatechin als Grundbausteinen und mit unterschiedlichen Polymerisationsgraden. Wobei oligomere Procyanidine, welche aus zwei bis acht Monomeren zusammengesetzt sind, die Wichtigsten darstellen. Weiters sind in der Arzneidroge Triterpensäuren wie die Crataegolsäure, Ursolsäure und Oleanolsäure enthalten. Weißdornblätter mit Blüten beinhalten zudem Phenolcarbonsäuren wie die Chlorogen- und Kaffeesäure und biogene Amine wie Phenethylamin, Acetylcholin und Ethylamin. Xanthin-Derivate (Adenin, Adenosin, Harnsäure), Purin-Derivate und mineralische Bestandteile mit einem hohen Gehalt an Kaliumsalzen sind ebenfalls in Weißdornblättern und Blüten zu finden [187, 194–199].
Beschrieben wurden die heilenden Wirkungen des Weißdorns erstmals im 1. Jahrhundert nach Christus zu Zeiten Neros von Pedanios Dioskurides, einem Militär- und Wanderarzt. [200]. Ebenso ist der medizinische Gebrauch von Weißdorn seit dem Mittelalter gut dokumentiert. Der erste Hinweis auf die Wirkung des Weißdorns auf das Herz stammt von dieser Zeit (16. Jahrhundert) von Quercetanus, dem Leibarzt des Königs Heinrich IV von Frankreich, der aus der Pflanze ein herzstärkendes Mittel in Form eines „Anti-Age-Sirups“ herstellte. In Notizen von Bonnejoy de Chars fand Léclerc die Aussage eines unbekannten Autors aus dem 17. Jahrhundert, das Weißdorn die mögliche Ursache der Spannungsreduzierung sein könnte. Der irische Arzt Green erzielte in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts erste große Erfolge in der Anwendung von Weißdorn zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen. Aber erst nach seinem Tod 1894 wurde die Droge und diese Art der Therapie weitgehend bekannt. Von dieser Zeit an ist Crataegus als herzstärkendes Mittel ein wesentlicher Bestandteil der Volksmedizin. [201–203].
Crataegus-Präparate enthalten entweder die getrocknete, zerkleinerte oder pulverisierte Droge, den Saft der frisch gepressten Weißdornblätter und Blüten oder die aus dem Weißdorn durch geeignete Verfahren unter Verwendung verschiedener Extraktionsmittel (Ethanol, Methanol, Wasser) gebildeten Flüssigextrakte oder die Trockenextrakte, die durch Evaporation der Extraktionsmittel hergestellt werden. Die Weißdornextrakte werden meistens auf Flavonoide, Hyperosid oder oligomere Procyanidine standardisiert. Pflanzliche Arzneimittel die diese Zubereitungen aus Weißdornblätter und Blüten beinhalten sind üblicherweise als Tee oder in fester oder flüssiger Form zum Einnehmen im Handel erhältlich. Aber auch Kombinationspräparate mit anderen pflanzlichen Substanzen werden angeboten. Die Anwendung der Droge basiert auf 30-jähriger Erfahrung (davon 15 Jahre in der EU) im Bereich der traditionellen Medizin [193].
Crataegus wurde seit 1896 zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen wie Angina pectoris, leichten Formen von bradykarden Herzrhythmusstörungen, beginnender Herzinsuffizienz, bei Druck- und Beklemmungsgefühl in der Herzgegend und bei noch nicht digitalisbedürftigen Altersherz eingesetzt. Weitere historische Anwendungen von Weißdorn, insbesondere der getrockneten Blüten als Tee dienen der Therapie von Arteriosklerose, der Blutdrucksenkung, als Herztonikum oder bei nervösen Beschwerden wie Angst, Schlaflosigkeit und Schwindelgefühl [186, 193, 203].
In der ESCOP Monographie und in der deutschen Monographie der Kommission E ist die Anwendung von wässrig-alkoholischen Weißdorn-Extrakten bei nachlassender Leistungsfähigkeit des Herzens entsprechend des Stadiums II nach NYHA angegeben [197, 204]. Auch in der WHO Monographie wird die medizinische Verwendung von Weißdorn bei dieser Indikation durch klinische Studien gestützt [187]. Weißdorntee oder andere Zubereitungen aus Weißdorn werden bei nervösen Herzbeschwerden und zur Unterstützung der Herz-Kreislauf-Funktion gegeben [187, 197].
In der Volksmedizin wurde Weißdorn als krampflösendes Mittel zur Behandlung von Asthma, bei Diarrhö, Gallenbeschwerden, Uteruskontraktionen und als Sedativum zur Behandlung von Schlafstörungen verwendet. Diese Anwendungen wurden jedoch nicht durch experimentelle und klinische Studien gestützt [187]. In Ungarn verwendete man Weißdorn auch zur Behandlung der Gelbsucht. In Tschechien und der Slowakei waren Weißdornblüten ein ausgezeichnetes Mittel zur Behandlung von Husten, bei Erkrankungen der harnleitenden Organe und wurde als warme Kompresse zur Schmerzlinderung verwendet. Getrocknete Weißdornblätter in Form von Tee verwendete man zur Behandlung von Lungenerkrankungen [193].
Die therapeutische Verwendung der Droge zur Linderung von Symptomen vorübergehender nervöser Herzbeschwerden, wie Herzklopfen oder ein zusätzlich wahrgenommener Herzschlag aufgrund leichter Angstzustände, zur Linderung von leichten psychischen Belastungen und zur Unterstützung des Schlafes wird in der Monographie des Ausschusses für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) beschrieben [205].
Die folgenden Zubereitungen in den angeführten Dosierungen für Erwachsene und Ältere (Tabelle 1) gelten laut EMA (EMA/HMPC/159075/2014) als traditionell pflanzliches Arzneimittel zur Linderung von Symptomen vorübergehender nervöser Herzbeschwerden, wie Herzklopfen oder ein zusätzlich wahrgenommener Herzschlag aufgrund leichter Angstzustände, nachdem ernsthafte Erkrankungen durch einen Arzt ausgeschlossen worden sind und basieren ausschließlich auf langjähriger Verwendung und Erfahrung im Bereich der traditionellen Medizin [205].
Tabelle 1: Dosierungen der verschiedenen Zubereitungen aus Weißdorn für Erwachsene und Ältere
| Zubereitung | Einzeldosis | Tagesdosis |
| Zerkleinerte Droge | 1‑2 g in 150 ml kochendes Wasser als Kräutertee | 3‑4 mal tgl. (max. 6 g) |
| Pulverisierte Droge | 190‑350 mg | 570‑1750 mg |
| Trockenextrakt (DEV 4-7:1), Extraktionsmittel Methanol 70% V/V | 80‑300 mg | 240‑900 mg |
| Trockenextrakt (DEV 4-7,1:1), Extraktionsmittel Ethanol 45-70% V/V | 80‑450 mg | 240‑900 mg |
| Flüssigextrakt (DEV 1:1), Extraktionsmittel Ethanol 45% V/V | 0,56 g | 1,6‑2,3 g |
| Flüssigextrakt (DEV 1:0,9-2), Extraktionsmittel Ethanol 45% V/V | 1,2‑1,8 g | 3,6‑5,5 g |
| Flüssigextrakt (DEV 1:19,2-20), Extraktionsmittel Süßer Wein | 8,2 g | 16,5 g |
| Gepresster frischer Saft (DEV 1:0,63-0,9) | 7 ml | 21 ml |
| Gepresster frischer Saft (DEV 1:0,9-1,1) | 2,4 ml | 7,5 ml |
| Tinktur (DEV 1:3,5-4,5), Extraktionsmittel Ethanol 35% V/V | 1,6 g | 5,1 g |
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Alle Zubereitungen sind für die orale Einnahme vorgesehen. Wenn die Symptome länger als vier Wochen andauern, sollte ein Arzt aufgesucht werden [205].
Ebenso wird zur Linderung von leichten psychischen Belastungen und zur Unterstützung des Schlafes folgende Zubereitung und Dosierung für Jugendliche, Erwachsene und Ältere laut EMA angegeben:
Die pulverisierte Droge mit einer Einzeldosis von 190‑350 mg und einer Tagesdosis von 570‑1750 mg.
Die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen. Ein Arzt sollte aufgesucht werden, wenn die Symptome während der Anwendung des Arzneimittels länger als zwei Wochen anhalten [205].
Präparate aus Weißdornblättern und Blüten haben ein gutes Sicherheitsprofil. Die orale Verabreichung von Crataegus-Zubereitungen kann als sehr sicher angesehen werden [193].
Unerwünschte Wirkungen
Bislang konnten keine gravierenden unerwünschten Wirkungen durch die Medikation mit Weißdorn beobachtet werden. Die am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Ereignisse aus klinischen Studien, Spontanberichten und Berichten aus den Mitgliedsstaaten der EU waren leicht bis mäßig. Zudem waren die in den klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen in der Behandlungsgruppe geringer als in der Placebo-kontrollierten-Gruppe. Zu den selten auftretenden, leicht ausgeprägten Nebenwirkungen zählen Müdigkeit, Schwitzen, Schwindelgefühl, Migräne, Herzstolpern, Kopfschmerzen, Kreislaufversagen, Gleichgewichtsstörungen, Sturz, Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Atemnot, Schüttelfrost und erythematöser Hautausschlag [193, 206–208].
Gegenanzeigen/Anwendungsbeschränkungen
Aufgrund fehlender adäquater Daten sollte die Anwendung von Weißdorn-Präparaten in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht erfolgen. Ebenso wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen. Ein Arzt sollte aufgesucht werden, wenn Schmerzen im Bereich des Herzens auftreten die in die Arme, den Oberbauch oder die Halsgegend ausstrahlen oder bei Atemnot, sowie bei Ansammlungen von Wasser in den Beinen [197, 205].
Wechselwirkungen
Viele verschiedene theoretische Wechselwirkungen zwischen Weißdorn und konventionellen herzwirksamen Medikamenten wie beispielsweise Diuretika, β-Blocker, ACE-Hemmer, Digitalisglykoside, Nitrate und Antiarrhythmika, sowie Thrombozytenaggregationshemmende Arzneimittel, Cisaprid und Antihypertensiva wurden postuliert. Zudem wurde aus verschiedenen in vitro Daten und Tierversuchen eine mögliche Wechselwirkung zwischen Crataegus und Digoxin vermutet. Da bisher keine klinischen Beweise über die vorgeschlagenen theoretischen Interaktionen zwischen den Weißdorn-Präparaten und den konventionellen Medikamenten vorliegen, verbleiben die Wechselwirkungen weiterhin theoretisch [193, 206–209, 210].
Toxikologie
Die oral verabreichte Dosis von 3000 mg/kg KG des ethanolischen Trockenextraktes aus Weißdornblättern und Blüten (DEV: 4-6,6:1; Extraktionsmittel: Ethanol 45% m/m) in 1% Carboxymethylcellulose, welches 18,75% oligomere Procyanidine beinhaltet, verursachte in Sprague-Dawley-Ratten und NMRI-Mäusen keine toxischen Anzeichen und Todesfälle. Bei der intraperitonealen Verabreichung hingegen zeigten sich in Mäusen und Ratten Sedierung, Piloerektion, Dyspnoe und Tremor. Zudem betrug der LD50-Wert bei den Mäusen 1170 mg/kg und bei Ratten 750 mg/kg. Keine toxischen Effekte konnten nach der täglichen oralen Verabreichung desselben Extraktes an Ratten und Hunden mit Dosen von 30, 90 und 300 mg/kg KG über einen Zeitraum von 26 Wochen beobachtet werden. Dieser Extrakt war in verschieden Tests (AMES-Test, Maus-Lymphom-TK-Lokus-Test, zytogenetische Analyse in kultivierten menschlichen Lymphomzellen und Maus-Mikronukleus-Test) weder mutagen noch klastogen [211]. Zur Karzinogenität liegen keine Daten vor [193, 197]. Die intragastrale Verabreichung von bis zu 1,6 g/kg KG zeigten keine teratogenen Effekte in Ratten und Hasen. Keine Auswirkungen auf die Fertilität der Ratten oder der F1-Generation wurden beobachtet [212]. Die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität eines nicht weiter definierten Weißdornextraktes wurde in schwangeren Ratten in vivo (entwickelnder Fötus) mit 2000 mg/kg KG; standardisiert auf 51,6 mg oligomere Procyanidine und ex vivo (Embryokulturen) nach 26 Stunden Kultivierung des Fötus (1 Embryo/ml Kulturmedium) mit Weißdornextrakt (3 mg/ml Kulturmedium) bestimmt. Ergebnisse zeigten, dass Weißdorn weder in vivo noch in vitro einen negativen Einfluss auf die embryonale Entwicklung hatte [213].
Steigerung der myokardialen Kontraktilität (positiv inotrope Wirkung)
In vitro Studien
Die positiv inotrope Wirkung der verschiedenen Crataegus-Extrakte, Extrakt-Fraktionen und isolierten Inhaltstoffe wie Vitexin-2“-rhamnosid, Luteolin-7-glykosid, Hyperosid, Vitexin, Rutin, Epicatechin, Crataegolsäure und biogene Amine wurde in älteren Studien an Langendorff-Herzen, isolierten Herzmuskelfasern und isolierten Papillarmuskeln demonstriert. Die positiv inotropen Effekte werden vor allem den im Weißdorn enthaltenen Flavonoiden und Procyanidinen zugeschrieben [187, 197]. 3 µg/ml eines auf 2,2% Flavonoide standardisierten methanolischen Weißdornextraktes (Extrakt LI 132, Lichtwer Pharma, Berlin) erhöhte am isolierten nach Langendorff perfundierten Herzen bei konstantem Druck von Meerschweinchen, die Kontraktionskraft um 9,5 ± 3,0% [214]. An frisch isolierten Herzmuskelzellen von Ratten konnte im Bereich von 30-180 µg/ml für den auf 2,2% Flavonoide standardisierten Weißdorn-Trockenextrakt LI 132 eine dosisabhängige Zunahme der positiven inotropen Wirkung beobachtet werden. Bei einer Konzentration von 120 µg/ml erreichte die Kontraktionsamplitude ein Plateau und betrug 153% des Kontrollwertes [215].
In vivo Studien
Die intravenöse Verabreichung von 7,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht eines auf 18,75% oligomere Procyanidine standardisierten Crataegus-Extraktes an narkotisierten Hunden erhöhte die maximale Kontraktionsgeschwindigkeit (dp/dt max.) des linken Ventrikels um 16,8-31,1% [216].
Ex vivo Studien
Mit dem Crataegus-Extrakt (DEV: 4-6,6:1; Auszugsmittel: Ethanol 45% m/m) konnte in isolierten elektrisch stimulierten (1 Hz) linksventrikulären Muskelstreifen aus explantiertem Herzen von acht Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium IV nach NYHA, die Kontraktionskraft bei Konzentrationen von 50 µg/ml Extrakt von 1,8 ± 0,2 mN auf 2,4 ± 0,1 mM erhöht werden. Zudem erhöhte sich die frequenzabhängige Kontraktionskraft durch 50 µg/ml des Extraktes bei 0,5 Hz und 0,1 ± 0,1 mN auf 0,9 ± 0,3 mN bei 2,5 Hz [217, 218]. Der Extrakt übte eine konzentrationsabhängige kompetitive Hemmung des spezifisch gebundenen 3H-Ouabain, ein Glykosid auch g-Strophantin genannt, an die Na+-K+-ATPase mit einer EC50 von 95 µg/ml aus, aber beeinflusste nicht die Aktivität der Adenylatcyclase [218]. In elektrisch stimulierten isolierten Myozyten aus dem rechten Atrium von 21 Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation unterzogen hatten und Myozyten aus dem linken Ventrikel von fünf Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz erhöhte der ethanolische Weißdornextrakt (DEV: 4-6,6:1, Auszugsmittel: Ethanol 45% m/m) bei einer Konzentration von 0,1 ng/ml dosisabhängig die Kontraktionskraft der Myozyten im Vorhofmyokard von 4,4 ± 0,7% auf 10,2 ± 1,5% (P < 0,05; ab 0,001 ng/ml) und der linksventrikulären Myozyten von 3,7 ± 1% auf 7,7 ± 2,2% (P < 0,05; ab 0,01 ng/ml). Der Subextrakt mit einem Gehalt von 57,8% oligomere Procyanidine (OPC) und <0,04% Flavonoide erhöhte die Verkürzung der Myozyten um 100 ± 29%, der Subextrakt mit 12,5% OPC und 14,9% Flavonoide um 83 ± 24% und der Subextrakt mit 10,5% OPC und 41% Flavonoide um 16 ± 12% (nicht signifikant) bei einer Konzentration von 0,01 ng/ml [219].
Zunahme der Koronar- und Myokarddurchblutung, negativ bathmotrope Wirkung und Auswirkungen auf die Ischämie- und Reperfusionsinduzierte Arrhythmie
Ex vivo Studie
Ein nicht näher definierter 80% wässrig-ethanolischer Trockenextrakt einer Tinktur aus Weißdornblätter mit Blüten zeigte in nicht arbeitenden perfundierten Langendorff Rattenherzen bei konstantem Druck eine in der Frühphase (30 bis 120 Sekunden) auftretende Vasodilatation (5%), die in der Spätphase, also nach drei bis fünf Minuten später, von einer Abnahme des Koronarflusses gefolgt wurde. Bei 240 µg/ml Weißdornextrakt trat maximale Vasodilatation auf. Es wurde darauf hingewiesen, dass der Mechanismus durch den der Weißdorn die Frühphasen-Vasodilatation verursacht, nicht die zuvor angenommene Hemmung der Phosphodiesterase ist, sondern höchstwahrscheinlich den Anstieg der Stickoxid-Bildung involviert und dadurch zu einer Erhöhung der Prostacyclin-Bildung führt [220].
In vivo Studien
In wachen, frei beweglichen Hunden konnte nach der dreimal täglichen oralen Verabreichung von 35-70 mg/kg KG eine auf oligomere Procyanidine standardisierte Weißdornfraktion eine dosisabhängige Steigerung der Myokarddurchblutung um etwa 70% über einen Zeitraum von mehreren Stunden gezeigt werden [221]. Die intravenöse Applikation eines auf oligomere Procyanidine standardisierten Weißdornextraktes mit einer Konzentration von 7,5-30 mg/kg KG führte in narkotisierten Hunden zu einer dosisabhängigen Zunahme der Koronardurchblutung von 46,7-89,4% [216]. Der Effekt des auf 18,75% oligomere Procyanidine standardisierten Weißdornextraktes (Crataegutt forte®) gegen die Ischämie- und Reperfusion-induzierte Arrhythmien wurde an narkotisierten Ratten durch den transitorischen 7-minütigen Koronararterienverschluss untersucht. Fünf Minuten vor der Okklusion wurden den Ratten 5 mg/kg KG Extrakt intravenös verabreicht. Im Vergleich zu den 88% der Kontrollgruppe war bei weniger als 20% der Extrakt behandelten Ratten ein Reperfusions-bedingtes Kammerflimmern beobachten worden. Das Auftreten und die Dauer der durch Reperfusion ausgelösten Herzrhythmusstörungen, wie die Kammertachykardie und das Kammerflimmern, waren durch die Weißdornbehandlung signifikant verringert [222]. Die 6-tägige orale Vorbehandlung mit 100 mg/kg KG des WS® 1442 Crataegus-Extraktes (DEV: 4-6,6:1, Extraktionsmittel: Ethanol 45% m/m), welcher auf 18,75% oligomere Procyanidine standardisiert ist, schützte männliche Sprague-Dawley Ratten vor dem tödlichen Kammerflimmern und der hypotensiven Krise die durch Reperfusion induziert wurden. Zudem reduzierte der Weißdornextrakt die Inzidenz der Kammertachykardie von 100% in der Kontrollgruppe auf 62% in den behandelten Ratten und die Dauer der ventrikulären Tachykardie von 47,1 ± 6,74 s in der Kontrollgruppe auf 20,0 ± 4,56 s in der behandelten Gruppe [223]. Durch die 7-tägige, tägliche orale Verabreichung von 20 mg/kg KG einer an oligomeren Procyanidinen-reichen Fraktion C des WS® 1442 Weißdornextraktes (Crataegutt®) an Ratten, verendete nach der Ischämie und Reperfusion kein Tier. Die Häufigkeit ventrikulärer Fibrillationen wurde vollkommen unterdrückt und lediglich bei 11 von 16 Ratten (68,8%) trat eine Kammertachykardie mit einer mittleren Dauer von 4,0 ± 1,2 s auf. Auch kam es zu keinem Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks. In der Kontrollgruppe hingegen starben 43,8% der Tiere innerhalb von zwei bis drei Minuten nach der Reperfusion. Die Inzidenz der ventrikulären Tachykardien lag bei 100% der neun überlebenden Ratten, die mittlere Tachykardiedauer betrug 43,9 ± 5,3 s und die mittlere Dauer ventrikulärer Fibrillationen 13,4 ± 1,6 s. Des Weiteren sank der mittlere arterielle Blutdruck der überlebenden Ratten in der ersten Minute nach der Reperfusion von 107,6 auf 64,2 mmHg [224]. Am isolierten Langendorff-Herzen von Ratten war durch die 3-monatige orale Vorbehandlung mit einem auf 2,2% Flavonoide standardisierten Trockenextrakt aus Crataegus oxyacantha (LI 132), eine signifikante Verringerung der durchschnittlichen Prävalenz bösartiger Herzrhythmusstörungen während der 20-minütigen Reperfusion nach der 20-minütigen „no-flow“-Ischämie von 89% (Kontrolle, n = 9) auf 51% (n = 7) und von 48% (Kontrolle, n = 8) auf 8% (n = 8) nach der 18-minütigen „no-flow“-Ischämie zu sehen [225]. Die orale Verabreichung von 10 mg/kg KG oder 100 mg/kg KG Crataegus-Extrakt (DEV: 4-6,6:1; Extraktionsmittel: Ethanol 45% m/m) pro Tag an männliche Wistar-Ratten sieben Tage vor der 240 Minuten langen Ischämie, ausgelöst durch den Verschluss der Koronararterie und anschließender Reperfusion für 15 Minuten lang, unterdrückte die Abnahme des Druck-Frequenz-Produktes (mittlerer arterieller Blutdruck x Herzfrequenz) dosisabhängig. Ebenso reduzierte der Extrakt mit einer Konzentration von 100 mg/kg die Mortalitätsrate auf 9% der behandelten Ratten, mit 10 mg/kg Extrakt auf 27% (Kontrolle: 47%), die Inzidenz des Kammerflimmerns auf 27% mit 100 mg/kg Dosierung und 64% mit 10 mg/kg Extrakt (Kontrolle: 67%) und dämpfte die ST-Strecken-Hebung im EKG. Bei den behandelten Ratten war der Bereich des Myokardinfarktes innerhalb der ischämischen Zone (mit 100 mg/kg Extrakt: 42,8 ± 4,1% und mit 10 mg/kg Extrakt: 64,3 ± 5,1%) deutlich geringer im Vergleich zu der Kontrollgruppe (78,4 ± 2,6%) [226]. Nach 6-monatiger Behandlung mit 1,3 mg/kg KG (n = 17), 13 mg/kg KG (n = 15) und 130 mg/kg KG (n = 15) Weißdornextrakt (DEV: 4-6,6:1; Extraktionsmittel: Ethanol 45% m/m) war die Mortalitätsrate von Ratten mit einer Aorten-Verengung mit der Kontrolle (40%) vergleichbar und betrug 41% für die geringe Dosis, 60% für die mittlere Dosis und 53% für die hohe Dosis. Für alle Gruppen erzeugte die Aorten-Verengung eine Zunahme des Verhältnisses zwischen dem linken Ventrikel und dem Körpergewicht [227]. In einem in-vivo Rattenmodell mit einem akuten Myokardinfarkt, welcher durch eine 30-minütige regionale Ischämie induziert und von einer 72-minütigen Reperfusion gefolgt wurde, war eine signifikante Abnahme der Kreatinkinaseaktivität und der Infarktgröße durch die Behandlung der Tiere mit einem nicht genau definierten Trockenextraktes von Crataegus oxyacantha in einer Konzentration von 100 mg/kg, die zwölf Stunden nach dem chirurgischen Eingriff und danach im 24-Stunden Intervall für drei Tage verabreicht wurde, zu sehen [228].
In vitro Studien
Am isolierten Langendorff-Herzen von Meerschweinchen, welches bei konstantem Druck perfundiert wurde, zeigte der auf 2,2% Flavonoide standardisierte methanolische Crataegus-Extrakt (LI 132) bei einer Konzentration von 3 µg/ml eine deutliche Zunahme des Koronarflusses um 64,3 ± 5,5%. Bei einer geringeren Weißdornkonzentration von 0,5 µg/ml wurde ein signifikanter Anstieg der effektiven Refraktärzeit des Ventrikelmyokards um 3,8 ± 0,6% beobachtet, welcher dosisabhängig bis 9,9 ± 1,0% bei einer Konzentration von 10 µg/ml zunahm [214]. Bei Konzentrationen von 90 µg/ml und höher, verlängerte sich die apparente Refraktärzeit dosisabhängig in isolierten Herzmuskelzellen von Ratten, unter dem Einfluss eines Weißdornextraktes (LI 132) von 144 ms unter Kontrollbedingungen auf 420 ms und mehr. Bei der maximalen Konzentration von 180 µg/ml betrug die Refraktärzeit 1000 ms oder war nicht mehr messbar [215]. Mittels Hilfe der konventionellen Mikroelektroden-Techniken wurde die Auswirkung eines Crataegus-Extraktes (LI 132) auf das Aktionspotential in isolierten Papillarmuskelzellen von Meerschweinchen untersucht. Bei einer Konzentration von 0,01 mg/ml erhöhte der Extrakt die Aktionspotentialdauer bei 20% Repolarisation um 8,5 ± 2,3 ms, bei 50% Repolarisation um 12,5 ± 2,6 ms und bei 90% Repolarisation um 11,7 ± 2,9 ms. Zudem wurde durch den Extrakt eine Verlängerung der maximalen Aufstrichgeschwindigkeit (Vmax) des Aktionspotentials von 8,80 ± 2,33 ms auf 22,60 ± 5,77 ms beobachtet [229]. In isolierten ventrikulären Myozyten des Meerschweinchens blockierte der Crataegus-Extrakt (LI 132) den verzögerten Gleichrichter (Kalium-Auswärtsgleichrichter) um 25% und den einwärtsgerichteten Kaliumstrom um 15% bei einer Konzentration von 0,01 mg/ml. Durch die Blockade beider Ströme kann die Verlängerung des Aktionspotentials erklärt werden [230]. Während der Reperfusion verbesserte ein nicht näher spezifizierter wasserlöslicher Weißdornextrakt (0,05%) die mechanische und metabolische Herzfunktion in isolierten perfundierten Rattenherzen. Die mechanische Funktion wurde ohne Erhöhung der Koronardurchblutung während der Reperfusion wiederhergestellt. Während der Ischämie war der Laktat-Spiegel niedriger als in der Kontrollgruppe und der Energiestoffwechsel war beschleunigt [231]. Nach der 3-monatigen Vorbehandlung der Ratten mit 2% eines auf 2,2% Flavonoide standardisierten Crataegus-Extraktes, war die Zunahme der Laktatdehydrogenase in isolierten ischämischen und reperfundierten Langendorff-Herzen bei der Crataegus-Gruppe mit 1777,3 ± 451,9 mU/min signifikant geringer als bei der Kontrollgruppe mit 3795,3 ± 511,9 mU/min (P = 0,01). Es wurde bemerkt, dass die Minderung der Laktatdehydrogenase-Freisetzung durch die Vorbehandlung mit Weißdorn auf eine kardioprotektive Wirkung mit einer Stabilisierung der Membranstruktur hinweist [232].
Hemmung der Hypertrophie des Herzens
In vivo Studien
In einer Studie erhielten Ratten täglich 300 mg/kg KG Weißdornextrakt WS® 1442 (DEV: 4-6,6:1; Extraktionsmittel: Ethanol 45% m/m) zwei Tage vor und 14 Tage nach der Ballon-Katheterisierung, um die Auswirkungen des Extraktes auf die erneute Restenose nach der Angioplastie und auf die Zellproliferation, die durch verschiedene Wachstumsfaktoren sowie durch die Wachstumsfaktorrezeptoraktivität induziert wird, zu untersuchen. Ergebnisse zeigten, dass die Bildung der neointimalen Hyperplasie, die durch die Ballon-Katheter-Dilatation hervorgerufene Verletzung der Halsschlagader von Ratten zustande kam, durch die Hemmung des Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptors-β (PDGFR-β) an glatten Muskelzellen signifikant reduziert wurde. 100 µg/ml Extrakt verringerten die Migration der glatten Muskelzellen um 38% und die Proliferation der glatten Muskelzellen um 44%. Die durch den Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF) ausgelöste zelluläre DNA-Synthese in glatten Muskelzellen wurde durch den Weißdornextrakt mit einem IC50-Wert von 47 µg/ml gehemmt. Zudem blockierte der Extrakt die rekombinante menschliche PDGFR-β-Kinase-Aktivität mit einer IC50 von 1,4 µg/ml und verringerte die Aktivierung (Autophosphorylierung) des PDGFR-β und die Aktivierung (Phosphorylierug) der extrazellulär Signal-regulierenden Kinase (ERK) in glatten Muskelzellen [233]. In einer Studie wurden die Auswirkungen von Weißdorn auf das linksventrikuläre Remodeling und die Funktion bei drucküberlastungsinduzierter Herzinsuffizienz in Ratten untersucht. Die Ratten wurden entweder einer Scheinoperation unterzogen und erhielten Kontrollbehandlung oder sie wurden einer Aortenkonstriktion unterzogen und bekamen entweder die Kontrollbehandlung oder die Behandlung mit 1,3 mg/kg, 13 mg/kg oder 130 mg/kg WS® 1442 Weißdornextrakt für fünf Monate. Durch die Weißdornbehandlung verringerte sich die Zunahme der linksventrikulären Masse, die durch die Aortenkonstriktion verursacht wurde. Ebenso war durch die Weißdornbehandlung mit 130 mg/kg KG die durch die 5-monatige Aortenverengung bedingte Erhöhung der linksventrikulären Volumina und Dimensionen bei der Systole und Diastole vermindert (<10%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (>20%). Die in der Aortenkonstriktions-Kontrollgruppe induzierte Zunahme der Messenger-RNA-Expression des ANFs (Atrialer Natriuretischer Faktor) (~1000%) und Fibronektins (~80%) war in der Behandlungsgruppe mit hochdosiertem Weißdorn um ca. 80% und 50% vermindert [234].
Vasorelaxation
Ex vivo Studie
In einer Studie wurde die Auswirkung eines Weißdorn-Trockenextraktes WS® 1442 (DEV: 4-6,6:1; Extraktionsmittel: Ethanol 45% m/m) auf die Relaxation an isolierten vaskulären Ringen von humanen inneren Brustwandarterien-Präparaten aus koronaren Bypass-Patienten und von Ratten-Aorten-Präparaten untersucht. Zudem wurden in den Versuchen drei verschiedene Extraktfraktionen getestet und entweder in Gegenwart oder Abwesenheit des Endothels ausgeführt. Es wurde gezeigt, dass durch den Extrakt eine konzentrationsabhängige Vasodilatation in den isolierten vaskulären Ringen, die mit 10 µM Phenylephrin vorbehandelt worden waren, eintrat (IC50 bei Ratten: 15,1 ± 0,6 µg/ml, n = 7; IC50 bei Menschen: 19,3 ± 3,4 µg/ml, n = 6). Die durch die Verabreichung von 100 µg Extrakt induzierte maximale Vasorelaxation betrug bei Ratten 75,0 ± 5,7% und bei Menschen 79,2 ± 5.8% der Papaverin (0,1 mM)-induzierten Vasodilatation. Mittels Diaminfluorescein gemessen, induzierte der Extrakt eine NO-Freisetzung aus humanen Koronararterien-Endothelzellen und eine eNOS-Aktivierung, die auf eine Phosphorylierung an Serin 1177 zurückzuführen war. Bei der Durchführung der Experimente in Gegenwart von L-Nitroargininmethylester (10 µM; eNOS-Hemmung) oder nach mechanischer Zerstörung des Endothels wurde keine Vasorelaxation in Gegenwart des WS® 1442 Extraktes beobachtet. Vermittelt wurden die vasodilatierenden Eigenschaften des Extrakts durch die hydrophile Fraktion C, die im Wesentlichen frei von Flavonoiden und reich an hochmolekularen oligomeren Procyanidinen ist [235].
In vitro Studien
Ein relaxierender Effekt konnte in isolierten Aorten-Ringen von Meerschweinchen durch sieben verschiedene wässrig-alkoholische Weißdornextrakte beobachtet werden. Zur Herstellung der Extrakte wurde Ethanol (40 bis 70% v/v), Methanol (40 bis 70% v/v) und Wasser verwendet. Die mit 10 µM Noradrenalin induzierte Kontraktion wurde durch die Extrakte mit EC50-Werten zwischen 4,16 mg/l und 9,80 mg/l reduziert. Der wässrige Extrakt war mit einem EC50-Wert von 22,39 mg/l weniger wirksam [236].
Auswirkungen auf den Blutdruck
In vivo Studien
Durch die intravenöse Verabreichung von 0,04, 0,12, 0,4, 1,2, 4 und 12 mg/kg KG eines methanolischen Extraktes aus Crataegus azarolus Blätter (DEV: 6,9:1; Auszugsmittel: Methanol 85%) und mehreren daraus hergestellten Ethylacetatfraktionen in die Oberschenkelvene von Ratten, konnte eine dosisabhängige Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet werden. Die Wirkung beider Präparate war vorübergehend, da der Blutdruck in den Grundzustand zurückkehrte, nachdem ein Wirkmaximum bei ungefähr 137 ± 3,1 s für die Ethylacetatfraktion und bei 108 ± 5,2 s für den Methanolextrakt erzielt wurde [237]. Nach einmaliger oder chronischer oraler Gabe eines Flüssigextraktes und Mazerates aus Weißdornblättern und Blüten sank der arterielle Blutdruck bei normotensiven und bei DOCA-hypertensiven Ratten. Die Einzeldosis von 12,5 mg/kg KG getrocknete Droge des Glycerol-Ethanol-Mazerates senkte bei normotensiven Ratten den arteriellen Blutdruck um 19 mmHg und in DOCA-hypertensiven Ratten um 22 mmHg [238]. Die intravenöse Verabreichung von 1 mg/kg KG oder die Verabreichung durch Infusion von 0,1 mg/kg KG pro Minute für insgesamt 30 Minuten Hyperosid, welches vom Weißdornextrakt isoliert wurde, reduzierte den Blutdruck in narkotisierten Hunden unmittelbar nach der Applikation, transient um 72 mmHg und anschließend um 25 mmHg von der fünften bis zur dreißigsten Minute mit einer parallelen Abnahme des systemischen Gefäßwiderstands [239]. Nach der 30-tägigien oralen Gabe von 300 mg/kg KG pro Tag eines auf Flavonoide standardisierten Crataegus-Extraktes an Ratten sank der Blutdruck um 9 mmHg [240]. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die intravenöse Verabreichung eines nicht näher definierten standardisierten Weißdornextraktes, welcher einen Gehalt von 18,75% oligomere Procyanidine aufwies, mit einer Konzentration von 30 mg/kg KG in narkotisierten Ratten und 15 mg/kg KG in narkotisierten Hunden den gesamtperipheren Widerstand in beiden Tieren und den arteriellen Blutdruck in den Hunden verringerte [216]. Durch die intravenöse Verabreichung von 3 mg/kg KG oligomere Procyanidine an zehn narkotisierten Katzen, sank der Blutdruck von 145,2 ± 17,9 mmHg auf 117,5 ± 11,6 mmHg nach 90 min und auf 118,0 ± 13,3 mmHg nach 120 min [241].
Thrombozytenaggregationshemmende Wirkung
Ein nicht genau definierter wässriger Extrakt aus Crataegus aronia (syn. Azarolus L.) wurde in einem 7-tägigen Tierversuch an 42 männlichen Albino-Wistar-Ratten täglich oral in den Dosen von 100, 200, 500, 1000 und 2000 mg/kg KG verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt täglich 25 mg/kg KG Aspirin. Es konnte gezeigt werden, dass der wässrige Weißdornextrakt eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweist, welche sich bei den Dosen von 100-500 mg/kg KG in einer Verlängerung der Blutungszeit, einer Abnahme der Thrombozytenaggregation und in einer Verringerung der Serum-Thromboxan-B2-Spiegel (auch mit 1000 mg/kg KG) zu erkennen gab. Keine Veränderung in der Blutungszeit war mit Dosen von 1000 und 2000 mg/kg KG zu sehen und bei einer Konzentration von 2000 mg/kg KG erhöhte sich der Thromboxan-B2-Spiegel [242].
Endotheliale Aktivität
In vivo Studien
In einer Studie wurde die Auswirkung eines WS® 1442-Weißdornextraktes (DEV: 4-6,6:1; Extraktionsmittel: Ethanol 45% m/m) auf die endotheliale Barriere-Funktion untersucht. Durch die einmalige intraarterielle Gabe von 100 µg des WS®1442-Extraktes 30 Minuten vor der Zugabe von Histamin, wurde die durch Histamin ausgelöste Extravasation des FITC-Dextrans aus den Kremastermuskelvenolen von C57BL/6NCrl-Mäusen gehemmt, welche mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie verfolgt wurde. Ebenso hemmte der Extrakt die Thrombin-induzierte FITC-Dextran-Permeabilität, mechanistisch gesehen die Zunahme von intrazellulärem Kalzium in kultivierten menschlichen Endothelzellen (ratiometrische Messungen), gefolgt von einer mittels Pulldown-Assay dargelegten Inaktivierung von PKC und RhoA. Der Extrakt erhöhte auch die endotheliale cAMP-Spiegel (ELISA), wodurch PKA und Rap1 aktiviert wurden (Pulldown-Assay). Mechanistisch hemmt der Extrakt WS® 1442 die Barriere-destabilisierende Kalzium/PKC/Rho-Signalisierung und aktiviert den Barriere-stabilisierenden cAMP/Epac1/Rap1-Signalweg [243]. In einer Studie wurde untersucht, ob durch die Verabreichung von 100 oder 300 mg/kg KG Weißdornextrakt WS® 1442 (DEV: 4-6,6:1; Extraktionsmittel: Ethanol 45% m/m) pro Tag von Woche 25 bis Woche 65 an Wistar-Ratten die Entwicklung einer altersbedingten endothelialen Dysfunktion verhindert werden kann. Im Vergleich zu den 16-Wochen alten Ratten wurde bei den 65-Wochen alten Ratten die Acetylcholin-induzierte Endothel-abhängige Relaxation in den Mesenterialarterienringen abgestumpft. Assoziiert wurde dieser Effekt mit einer deutlichen Reduktion des Endothel-abgeleiteten hyperpolarisierenden Faktors (EDHF), während die Stickstoffoxid (NO)-Komponente nicht beeinflusst wurde. Auch wurde das Altern mit der Induktion der Endothel-abhängigen kontraktilen Reaktion auf Acetylcholin in Verbindung gebracht. Durch die chronische Weißdornbehandlung kam es zu einer Verhinderung der altersbedingten stumpf Endothel-abhängigen Relaxationen und der vermehrten Endothel-abhängigen Kontraktionsreaktionen in den Mesenterialarterien. Außerdem war eine Verbesserung des übermäßigen altersbedingten vaskulären oxidativen Stress und der Hochregulierung von COX-1 und COX-2 in den Mesenterialarterien alter Ratten, im Vergleich zu den jungen Ratten durch die Weißdornbehandlung beobachtet worden [244].
Molekulare Wirkmechanismen
In vitro Studien
Mehrere in vitro Studien haben mögliche Wirkmechanismen angegeben [187, 197]. Die Radikalfängereigenschaften der Extrakte von verschiedenen vegetativen und reproduktiven Pflanzenteilen des Crataegus monogyna wurden untersucht. Die besonders reich an phenolischem Proanthocyanidin und Flavonoid-haltigen Pflanzenteile wie die frischen jungen Blätter, die frischen Blütenknospen, die getrockneten Blüten und die grünen Früchte zeigten die größte antioxidative Wirkung [245, 246]. Wässrig-alkoholische Extrakte aus getrockneten Weißdornblüten und Blütenköpfen hemmten die Thromboxan-A2 Biosynthese und stimulierten die Prostacyclin Biosynthese im Herzgewebe von Hasen [247–249]. Die Hemmung der cAMP-Phosphodiesterase aus den Herzen von Meerschweinchen [250] oder aus Rattenherzen [251] konnte durch einen wässrigen und methanolischen Extrakt aus den Weißdornblättern und Blüten, sowie aus Hyperosid, Vitexin und Vitexin-rhamnosid [250] oder durch verschiedene Flavonoid-Verbindungen aus unterschiedlichen Pflanzenfamilien unter anderem auch aus der Rosaceae festgestellt werden [251]. Beobachtet wurde auch eine Hemmung der Na+-K+-ATPase ohne Beeinflussung der Adenylatcyclase-Aktivität [217, 218]. Eine Hemmung der peptidolytischen Aktivität der Elastase aus humanen neutrophilen Leukozyten mit einem IC50-Wert von 4,75 µg/ml war durch den Weißdornextrakt WS® 1442 bei einer Konzentration von 1-100 µg/ml ermittelt worden [224].
Klinische Studien die mit einem ethanolischen Trockenextrakt der Weißdornblätter mit Blüten (DEV: 4-6,6:1; Extraktionsmittel: 45% Ethanol m/m), welcher auf 18,75% oligomere Procyanidine standardisiert ist, durchgeführt wurden:
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblind-Studie wurde die Auswirkung der Langzeitbehandlung mit dem Weißdorn-Trockenextrakt als Zusatztherapie bei bestehender diuretischer Behandlung (50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid) bei 209 Patienten mit Herzinsuffizienz in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (NYHA-Klasse III) untersucht. Die Patienten bekamen täglich entweder 900 mg (n = 70), 1800 mg (n = 69) oder ein Placebo (n = 70). Nach der 16-wöchigen Behandlung zeigte die maximal tolerierte Arbeitsbelastung während den Fahrradübungen in der 1800 mg Extraktgruppe einen statistisch signifikanten Anstieg im Vergleich zu den anderen beiden Gruppen. Die Patienten bewerteten die typischen Herzinsuffizienz-Symptome als signifikant geringer durch beide Dosen des Extraktes als durch Placebo. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde von den Patienten und Forschern für die Extraktgruppe mit 1800 mg am besten bewertet [252]. In zwei weiteren randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien, erhielten 136 [253] und 30 [254] Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Gruppe II) täglich 160 mg vom Weißdorn-Extrakt oder ein Placebo für acht Wochen. Gemessen wurde das Druck-Frequenz-Produkt (systolischer Blutdruck x Herzfrequenz/100) bei 50 Watt Belastung unter Fahrradergometrie und bei Ruhe. In der mit Weißdornextrakt behandelten Gruppe war eine signifikante Besserung der Belastbarkeit (P < 0,05) und eine Verringerung der subjektiven Beschwerden im Vergleich zur Placebogruppe zu sehen [253, 254]. In einer randomisierten, multizentrischen, Placebo-kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie (SPICE Studie) erhielten 2681 Erwachsene mit Herzinsuffizienz im Stadium II bis III nach NYHA und eingeschränkter linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 35%) als Zusatztherapie zu drei oder mehr gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln wie ACE-Hemmer, AT-II-Rezeptorantagonisten, Betablocker, Diuretika, Spironolacton und Digitalisglykoside, über 24 Monate eine tägliche Dosis von 900 mg Weißdornextrakt oder ein Placebo. Möglicherweise wurde durch die gleichzeitige Gabe des Weißdornextraktes kein zusätzlicher Nutzen durch die optimale pharmakologische Therapie erzielt. Dennoch reduzierte der Extrakt in der LVEF ≥ 25% -Untergruppe im Monat 24 den plötzlichen Herztod signifikant um 39,7% (P = 0,025) und die kardiale Mortalität nach dem sechsten (P = 0,009) und achtzehnten (P = 0,046) Monat deutlich. Zudem betrug die durchschnittliche Zeit bis zum ersten kardialen Ereignis 620 Tage für die Extrakt behandelte Gruppe und 606 Tage für die Placebogruppe (P = 0,476). Wechselwirkungen zwischen dem Extrakt und der kardialen Medikation gab es keine und unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen vergleichbar [207]. An 40 ambulanten Frauen und Männern, die an Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II litten, wurden die klinische Wirksamkeit und Sicherheit des Weißdornextraktes in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie untersucht. Zwölf Wochen lang wurden die Patienten nach einer 7-tägigen Auswaschperiode mit 240 mg Extrakt pro Tag oder einem Placebo behandelt. Die mittels Fahrradergometrie gemessene Belastungstoleranz erhöhte sich in der Extraktgruppe um 66,3 Watt x min (10,8%), wohingegen in der Placebogruppe eine Reduktion von 105,3 Watt x min (-16,9%) gemessen wurde. Zwischen den beiden Gruppen war der Unterschied grenzwertig statistisch signifikant (P = 0,06). Das Doppelprodukt (Herzfrequenz x systolischer Blutdruck/100) reduzierte sich während der 3-monatigen Behandlung in der Extraktgruppe um 14,4 mmHg/s (-26,8%) und in der Placebogruppe um 1,3 mmHg/s (-2,7%) [255]. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Cross-Over Studie wurde die Wirksamkeit vom ethanolischen Weißdornextrakt an 36 multimorbiden Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium I-II nach NYHA untersucht. Über einen Zeitraum von sechs Wochen nahmen die Patienten täglich 180 mg Extrakt ein. Zielparameter waren das Druck-Frequenz-Produkt, die Herzfrequenz, der systolische und diastolische arterielle Blutdruck und die psychologischen Beurteilungsskalen BPRS und NOSIE. Das Druck-Frequenz-Produkt verringerte sich im Ruhezustand um 2%, nach 25 W Belastung um 11% und bei 50 W x 2 min um 11%. Die Mittelwerte für die Herzfrequenz und den systolischen und diastolischen Blutdruck waren in der Extraktgruppe deutlich unter denen der Placebogruppe. Zudem war eine Verbesserung der NOISE und der BPRS bei 93% der mit Weißdorn-Extrakt behandelten Patienten und eine Verschlechterung der NOSIE bei 68% und der BPRS bei 73% der Patienten in der Placebo-Periode zu sehen [256]. 120 ambulante Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IIII erhielten in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (HERB-CHF-Studie) zusätzlich zu der medizinischen Standardtherapie mit ACE-Hemmer, AT-Rezeptorantagonisten, Betablocker und Diuretika für sechs Monate täglich entweder 900 mg vom Crataegus-Trockenextrakt oder ein Placebo. Nach der Behandlung konnte weder ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei der Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (P = 0,61) noch in der Lebensqualität, in der Funktionsfähigkeit, in den Neurohormonen, im oxidativen Stress oder in Entzündungen beobachtet werden. Auch gab es in der Extraktgruppe mehr Nebenwirkungen von denen die meisten nicht kardial waren (P = 0,02). Jedoch wurde ein deutlicher Unterschied zugunsten des Weißdornextraktes für Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion beobachtet (P = 0,04) [208]. In einer Studie ohne Kontrolle wurde die Auswirkung des Weißdornextraktes auf die Hämodynamik mittels Angiokardiographie mit Radionukliden untersucht. 20 Patienten mit Herzinsuffizienz Stadium II nach NYHA und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von weniger als 55% wurden täglich mit 480 mg Crataegus-Trockenextrakt über vier Wochen behandelt. Im Ruhezustand erhöhte sich die Auswurffraktion nach der Behandlung von 40,18% auf 43,5%, unter ergometrischer Leistung von 41,53% auf 46,56%. Ebenso sank der Blutdruck im Ruhezustand von 136,5/87,5 auf 134,0/83,5 mmHg und unter Belastung von 188,42/98,16 auf 176,84/95,53 mmHg und die Belastbarkeit nahm von 703,75 Watt x Minute auf 772,11 Watt x Minute zu. Eine deutliche Verbesserung der hämodynamischen Parameter ging mit einer Verbesserung der subjektiven Beschwerden von 65% nach Einschätzung der Patienten und von 75% nach Einschätzung des Prüfers einher [257]. In einer anderen Studie ohne Kontrolle erhielten sieben Patienten mit Herzinsuffizienz Stadium II-III und linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 55% eine tägliche orale Dosis von 240 mg Weißdornextrakt. Nach der 4-wöchigen Behandlung war eine Erhöhung der Auswurffraktion von 29,8% auf 40,45%, die mittels Angiographie gemessen wurde, beobachtet worden. Zudem zeigten sich deutliche Verbesserungen bei den symptomatischen Beschwerden (Beschwerden-Liste nach Detlev von Zerssen) [258]. 1011 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II erhielten in einer 24-wöchigen Beobachtungsstudie täglich 900 mg des Extraktes. Es konnte eine signifikante Verbesserung der klinischen Symptome und der körperlichen Leistungsfähigkeit beim Belastungstest, sowie eine Verringerung der Müdigkeit, der Palpitation und der Belastungsdyspnoe während und am Ende der Beobachtung festgestellt werden. Knöchelödeme verschwanden bei 46%, Nykturie bei 83% und Arrhythmien bei 24% der Patienten. Die Auswurffraktion verbesserte sich um 6,7%, der Blutdruck verringerte sich von 142,9/84,5 auf 137,0/82,3 mmHg und die mittlere maximale Belastbarkeit erhöhte sich von 88,75 auf 102,5 W. Ebenso sank die Herzfrequenz von 76,7 auf 73,3 Schläge/min, das Druck-Frequenz-Produkt verringerte sich im Ruhezustand von 11,2 auf 10,2 mmHg/min und bei 50 W Belastung von 18,3 auf 16,1 mmHg/min [259]. Die klinischen Daten von zehn Studien und insgesamt 687 Patienten wurden in einer Analyse zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zu den Placebo-Patienten bei Patienten durch die Behandlung mit dem Weißdornextrakt eine Verbesserung der maximalen Arbeitsbelastung, der linksventrikulären Ejektionsfraktion und des Druck-Frequenz-Produkts bei 50 W ergometrischer Übung zu sehen war. Ebenso verbesserten sich typische Symptome wie verminderte Bewegungstoleranz, Dyspnoe, Müdigkeit, Schwäche und Palpitationen in Patienten mit der Weißdornbehandlung und in Patienten mit schwereren Symptomen [260].
Klinische Studien die mit einem methanolischen Trockenextrakt der Weißdornblätter mit Blüten (DEV: 4-7:1; Extraktionsmittel: 70% Methanol V/V), welcher auf 2,2% Flavonoide standardisiert ist, durchgeführt wurden:
78 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II erhielten in einer 8-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie eine orale Dosis von 600 mg pro Tag methanolischen Weißdorntrockenextrakt. Durch die Behandlung mit dem Extrakt war in den Patienten eine deutliche Verbesserung der Belastbarkeit unter Fahrradergometrie bei 28 Watt, im Vergleich zu der gleichbleibenden 5 Watt Belastbarkeit der Placebo-Gruppe (P < 0,001) zu beobachten. Ebenso hatten die mit dem Extrakt behandelten Patienten während der Übung einen niedrigeren Blutdruck und eine niedrigere Herzfrequenz (P < 0,05) und die klinischen Symptome verbesserten sich im Vergleich zur Kontrollgruppe (P < 0,001) [261]. In einer anderen Placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie wurden 72 Patienten mit Herzinsuffizienz Stadium II nach NYHA entweder mit 900 mg Weißdorntrockenextrakt oder einem Placebo täglich für acht Wochen behandelt. Mittels Spiroergometrie wurde die Wirksamkeit des Extraktes durch die Sauerstoffaufnahme und die Toleranzperiode, bis die Patienten die anaerobe Schwelle erreichten, bewertet. In der behandelten Gruppe wurde eine signifikante Verbesserung der Sauerstoffaufnahme von 75% der Patienten und in der Placebo-Gruppe von 42% der Patienten beobachtet. 30 Sekunden benötigten die behandelten Patienten bis sie die anaerobe Schwelle während der Übungen erreichten, wohingegen die Zeit in der Placebo-Gruppe nur 2 Sekunden betrug. Patienten in der behandelten Gruppe zeigten auch eine deutliche Verbesserung hinsichtlich ihrer subjektiven Einschätzung der Symptome [262]. In einer doppelblinden, multizentrischen Vergleichsstudie nahmen 132 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA Klasse-II entweder täglich 900 mg Weißdornextrakt oder 37,5 mg ACE-Hemmer Captopril für acht Wochen ein. In der Weißdorn-Behandlungsgruppe stieg die Belastbarkeit bei sitzender Fahrradergometrie von 83 auf 97 Watt, in der mit Captopril behandelten Gruppe von 83 auf 99 Watt. Die Schwere und Inzidenz der Symptome nahm in beiden Gruppen um ca. 50% ab und das Druck-Frequenz-Produkt reduzierte sich ebenfalls in beiden Gruppen. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungen gezeigt werden [263]. Keine signifikante Verbesserung der Belastung unter Fahrradergometrie und der klinischen Symptome konnte in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie an 85 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II durch die tägliche Behandlung mit 300 mg Extrakt für vier Wochen beobachtet werden [264].
