Melisse

Die zur Familie der Lamiaceaen gehörende Melisse ist in Westasien und im östlichen Mittelmeergebiet beheimatet und wird in den USA und in Mittel -, Ost – und Westeuropa kultiviert. Die zitronenartig, aromatisch duftende, ausdauernde Pflanze kann eine Wuchshöhe von bis zu 90 cm erreichen. Sie besitzt mehrere aufrechte, verzweigte, stumpf vierkantige, gefurchte Stängel, die nur spärlich behaart sind. Die ca. 2-9 cm langen und ca. 1-5 cm breiten Blätter besitzen eine grob netzartige Nervatur und sitzen auf einem 0,2-3,5 cm langen Stiel. Sie sind eiförmig oder umgekehrt eiförmig bis oval, an der Basis gestutzt, keilförmig oder herzförmig und am Ende kurz zugespitzt. Sie können auf beiden Seiten eine dichte Behaarung besitzen. Der Blattrand ist grob kerbig gesägt. Von Juni bis August trägt die Pflanze Lippenblüten. Der röhrig-glockige Kelch ist ca. 7 bis 9 mm lang, die Unterlippe ist 2-zähnig und um die Hälfte kürzer als die 3zähnige Oberlippe. Die röhrenförmige Krone, in die die vier Staubblätter tief eingefügt sind, ist ca 8 bis 15 mm lang und weiß, gelblich, rosa oder blass violett gefärbt. Nach der Blütezeit bringt die Pflanze ca. 1,5 bis 2 mm lange, länglich-eiförmige, braune Nüsschen hervor. [1,3]

In den Blättern der Zitronenmelisse sind die für diese Familie typischen Lamiaceen-Gerbstoffe vorhanden. Der Gesamtgehalt beträgt laut PhEur 8,3%. Die am meisten charakteristische Verbindung ist das zu den Phenolcarbonsäuren gehörende Hydroxyzimtsäurederivat Rosmarinsäure [2-O-Caffeoyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl) milchsäure]. Sie ist in einer Konzentration von bis zu 6% enthalten. Weitere in der Zitronenmelisse enthaltene Vertreter der Phenolcarbonsäuren sind 21 g/kg Kaffeesäure, 0.83 g/kg p-Cumarsäure, 0.25 g/kg Chlorogensäure, 0.12 g/kg Ferulasäure, und je ca. 0.1 g/kg Gentisinsäure, p-Hydroxybenzoesäure und Protocatechusäure, daneben nach absteigenden Konzentrationen gereiht Sinapinsäure, Syringasäure, Vanillinsäure und Salicylsäure. [1,3,6]

Das für den Geruch und den Geschmack der Droge verantwortliche ätherisches Öl ist in einer Konzentration von 0,02 bis 0,8% enthalten und wird für gewöhnlich durch Wasserdampfdestillation gewonnen. Bei der quantitativen Zusammensetzung der Öle gibt es sehr starke Schwankungen, insofern sie durch Faktoren wie Alter der Blätter, verwendete Pflanzenteile, Vegetationsperiode, Klima, Witterung, Zerkleinerungs – und Trocknungsgrad, Art und Dauer der Lagerung und der Ölgewinnungsmethode beeinflusst wird. Das ätherische Öl besteht aus mindestens 70 Komponenten, wovon die Monoterpene mit über 60% den größten Anteil ausmachen. Die Hauptkomponente bilden dabei die Monoterpen – adehyde Citronellal und Citral, das ein Gemisch aus den Isomeren Geranial (Citral a) und Neral (Citral b) darstellt. Die Monoterpene alpha-Pinen, beta-Pinen, Borneol, Citronellol, Geraniol, Geranylacetat, Linalool, Methylcitronellat und Nerol konnten ebenfalls identifiziert werden. Mit einem Anteil von über 35% bilden die Sesquiterpene die zweite Stoffgruppe des ätherischen Öls. Zu den in den Blättern von Melissa officinalis vorkommenden Vertretern gehören α- und ß-Caryophyllen, Caryophyllenepoxid, Eremophilen, Farnesylacetat und Germacren D. [1,3,4,5]

Flavonoide sind in einer Konzentration von ca. 0,5% enthalten. Dazu zählen die Flavon – und Flavonolglykoside Apigenin-7-0-glucosid (Cosmosiin), Isoquercitrin (Quercetin-3-O-glucosid), Luteolin-7-O-glucosid (Cynarosid) und Rhamnocitrin (7-Methoxykämpferol). [1,5]

Daneben sind auch Monoterpene Glycoside (Glykoside von Benzylalkohol, Citronellol, Eugenol, Geraniol, Nerol, Geraniumsäure, cis-Hexen-3-ol-1, Hexan-1-ol, Octan-3-ol, Octen-3-ol und Phenylethylalkohol), Triterpene, davon zu 94% Ursolsäure und Oleanolsäure im Verhältnis 4:1, sowie Bernsteinsäure und Aesculetin enthalten. [1,7]

Droge

Verwendet werden die getrockneten Laubblätter von Melissa officinalis. Laut Pharmacopoea Europaea muss die Droge einen Mindestgehalt von 4,0% Hydroxyzimtsäurederivate, berechnet als Rosmarinsäure, aufweisen. In den Monographien des Deutschen Arzneibuchs, des Österreichischen Arzneibuchs, des Schweizer Arzneibuchs und des Französischen Arzneibuchs ist die Droge ebenfalls beschrieben. Die Ernte findet für gewöhnlich vor der Blüte statt. Die geernteten Pflanzenteile werden gehäckselt und die Stängelanteile durch Sieb- oder Windsichtung abgetrennt. Die Trocknung erfolgt auf Bandtrocknern unterhalb von 45°C, im Idealfall bei 30 bis 35°C. Nach der Trocknung kann die Droge zerkleinert oder pulverisiert werden und zu Tees, Extrakten und Tinkturen weiterverarbeitet werden. Der Geruch und der Geschmack der Droge ist aromatisch zitronenartig. Verwechslungen kommen selten vor, da die Droge im Normalfall aus Kulturen stammt. Verfälschungen können mit den Blättern der Zitronenkatzenminze auftreten, sind aber selten. [1,2] Der Droge werden neben der sedativen Komponente auch antibakterielle, antivirale, lokal-virostatische, diaphoretische, fiebersenkende, carminative, spasmolytische und choleretische Eigenschaften zugeschrieben. [4,5]

Die Melisse war schon bei Dioskurides unter dem Namen „Melissophyllon“ (=Bienenblatt) bekannt. Er empfahl die Pflanze gegen Zahnschmerzen, bei Skorpion- und Spinnenstichen, bei Hundebissen und bei Dysenterie und führt sie als gynäkologisches Mittel an, das die Katamenien (Monatsblutung) fördern soll. Laut Plinius wirke „Melissophilum“ auch gegen die Verdunkelung der Augen, womit womöglich der graue Star gemeint war. Neben diesen beiden frühen Medizinern erwähnten auch andere Größen wie Vergil und Columella die auf Bienen anlockende Wirkung der Pflanze, welche im Mittelalter unter dem Namen „wie apis“ (latein. „apis“ = Biene) in die Klostergärten kam. Die hl. Hildegard von Bingen schrieb dem „binsurga“ (=Bienensaug), womit wohl die Melisse gemeint war, stimmungsaufhellende Eigenschaften zu, insofern „ihre Wärme das Herz freudig mache“. Bei Bock wurde sie aufgrund dieser Besonderheit auch „Herzkraut“ oder „Herztrost“ genannt, so ebenfalls nach der Signaturenlehre laut Franck (1618). Bekannt wurde die Melisse vor allem durch den „Melissengeist“ (5 Teile Melissenwasseressenz plus 95 Teile verdünnter Weingeist) oder „Karmelitergeist“ (Destillat aus Melissenblätter, Zitronenschalen, Zimt, Gewürznelken und Muskat mit 90%-igem Weingeist). Der heute noch erhältliche „Klosterfrau – Melissengeist“ geht auf das Jahr 1775 zurück, in welchem er von einer Nonne gegründet wurde. Später fand die Melisse auch Einzug in die Bauerngärten. [8,9,10]

Pflanzliche Arzneimittel auf Basis der Melissenblätter werden üblicherweise als Tee sowie als feste oder flüssige Zubereitungen zum Einnehmen angeboten. Es sind auch Kombinationspräparate mit anderen pflanzlichen Substanzen erhältlich. [11]
1.6.1 Gesicherte Anwendungen:
In der deutschen Monographie der Kommission E wird die Droge bei nervös bedingten Einschlafstörungen und funktionellen Magen-Darm Beschwerden als positiv bewertet. [5] In der ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy) Monographie von 2003 wird die innerliche Anwendung der Droge bei Angespanntheit, Ruhelosigkeit und Reizbarkeit, sowie zur symptomatischen Behandlung von Verdauungsstörungen, zum Beispiel wie leichten Krämpfen, empfohlen. [7] Die Wirksamkeit der äußerlichen Anwendung bei Herpes labialis ist durch klinische Daten gestützt. [3] Vom Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (HMPC; Herbal Medicinal Product Committee) wird die Droge zur Linderung von leichten stressbedingten Symptomen, als mildes Schlafmittel und bei leichten Verdauungsstörungen, basierend auf 30-jähriger Erfahrung, davon mindestens 15 Jahre in der EU, als traditionelles, pflanzliches Arzneimittel eingestuft. [11]
1.6.2 Nicht gesicherte Anwendungen:
Amenorrhoe, Asthma, Bienenstiche, chronische Bronchialkatharre, Dysmenorrhoe, Harninkontinenz, Husten, Hysterie, Kopfschmerzen, Melancholie, Migräne, Nervenleiden und Nervenschwäche, nervöses Erbrechen, nervöse Magenleiden und Magenkrämpfe, Rheuma, Tachykardie, Unterleibsleiden auf nervöser Basis, Verwirrtheit und Zahnschmerzen. [1,3]
Die Melisse wird auch in der Lebensmittelindustrie als Aromastoff verwendet und ist für diesen Zweck in der Liste des Council of Europe als natürliche Quelle angeführt. [5] Außerdem findet die Pflanze im Haushalt Verwendung. So dient sie beispielsweise als Gewürz in der Küche und Melissengeist wird als Hausmittel innerlich bei Verdauungsbeschwerden und äußerlich bei Muskelkater und Verspannungen eingesetzt. [1,4] Das ätherische Öl wird auch in der Parfumindustrie eingesetzt. Der Kosmetikindustrie dient die Melisse aufgrund ihrer antiinflammatorischen, antiseptischen und adstringierenden Eigenschaften. [12]
Die Melisse findet auch in der Homöopathie gegen Regelstörungen Verwendung und ist in der Monographie des Homöopathischen Arzneibuchs beschrieben. [1]

Aufgrund von langjähriger Erfahrung im Bereich der traditionellen Medizin entsprechen die folgenden Zubereitungen in den angeführten Dosierungen laut Direktive 2004/24/CE den erforderlichen Kriterien für die Anwendung bei milden Symptomen von mentalem Stress und als Einschlafhilfe:

a) 1.5-4.5 g der zerkleinerten Droge 1-3 x tgl. mit 150 ml kochendem Wasser als Infus zubereitet.
b) 0.19-0.55 g der pulverisierten Droge in fester Darreichungsform 2-3 x tgl.
c) 2-4 ml des Flüssigextrakts (DEV 1:1; Extraktionsmittel Ethanol 45-53% V/V) 1-3 x tgl.
d) 2-6 ml der Tinktur (DEV 1:5; Extraktionsmittel Ethanol 45-53% V/V) 1-3 x tgl.
e) Der wässrige oder ethanolische (45-53% V/V) Trockenextrakt, entsprechend den oben     genannten Zubereitungen. [13]
Zur Behandlung von Herpes labialis wird die 2-4 mal tägliche, topische Anwendung einer Creme, die 1% eines lyophilisierten, wässrigen Extrakts enthält, für maximal 14 Tage, empfohlen. [3,13]
Alle Dosierungen gelten für Erwachsene, Ältere und Jugendliche ab 12 Jahren. [3,13]

• Zum heutigen Standpunkt gibt es keine ausreichenden Daten über die toxikologischen Aspekte von Melissa officinalis. Die langjährige Erfahrung im Umgang mit der Droge hat jedoch gezeigt, dass die Anwendung unter den spezifizierten Bedingungen als unbedenklich betrachtet werden kann. Für die Aufnahme der Droge in die „Community list of herbal substances, herbal preparations and combinations thereof for use in traditional herbal medicinal products“ ist die aktuelle Datengrundlage trotzdem unzureichend. [13]Unerwünschte WirkungenIn einer Studie konnten im Zusammenhang mit der Einnahme von täglich 60 Tropfen eines ethanolischen Extrakts (45%; 1:1) über einem Behandlungszeitraum von 4 Monaten Nebenwirkungen wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Giemen, Unruhe und Abdominalschmerzen beobachtet werden. [13] Es liegt ein Fallreport vor, in dem ein 30-jähriger Patient nach zweimonatiger Einnahme von täglich zwischen ein und vier Tassen des Tees mit Tremor, Ruhelosigkeit, starkem Schwitzen und Zerstreuung in die Notaufnahme eingewiesen wurde. [14] In diversen anderen Studien konnten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, bzw. keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo beobachtet werden. [13-17] Eine neuere Datenerhebungsstudie kam zu dem Schluss, dass Zitronenmelisse im Zusammenhand mit Nahrungsergänzungsmitteln in 4,3% aller Fälle an unerwünschten Wirkungen beteiligt ist. [18]Gegenanzeigen/AnwendungsbeschränkungenAufgrund von fehlenden Daten sollte die Einnahme der Droge durch schwangere und stillende Frauen und Jugendliche unter 12 Jahren nicht ohne medizinische Aufsicht erfolgen. [3] Die topische Anwendung von Zitronenmelissenblatt durch diese Personengruppen stellt normalerweise kein Problem dar. [5] Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Zitronenmelisse sind möglich. [13]

   

  Wechselwirkungen

  Bei gemeinsamer Einnahme von Substanzen, die einen ähnlichen oder gegenteiligen Wirkungsmechanismus wie Melissa officinalis haben, besteht die Möglichkeit einer Interaktion. [5] So konnte beispielsweise eine potentiell synergistische Wirkung mit Sedativa festgestellt werden. [19]

   

  Toxikologie

  Die zwei Wochen lange Verabreichung von 250 und 500 mg/kg KG eines ethanolischen Extrakts (DEV = 1:5; Auszugsmittel Ethanol 45%), sowie von 100 mg/kg KG eines wässrigen Extrakts (0,6 g Droge mit 20 ml heißem, destilliertem Wasser überbrüht)  aus Melissa officinalis führte bei männlichen CF-1 Mäusen zu keinen genotoxischen oder mutagenen Veränderungen der Blut – und Knochenmarkparameter. Auf die Blutzellen von Mäusen, die zuvor 40 mg/kg KG des kanzerogenen, alkylierenden Methylmethansulfonats (MMS) verabreicht bekamen, bewirkte der ethanolische Extrakt außerdem in allen Dosen einen antigenotoxischen Effekt, insofern eine Reduktion des DNA – Schädigungsindex um 34.8% (p < 0.01) und der Häufigkeit der DNA Schäden um 19.3% (p < 0.05) beobachtet werden konnte. [20]

In vitro Studien

a)  Für die sedierende und anxiolytische Wirkung verantwortliche potentielle Mechanismen

Diverse Studien legen nahe, dass Melissa officinalis einen Einfluss auf das GABA-erge System hat. [21-25] Ein aus den oberirdischen Pflanzenteilen gewonnener wässriger Extrakt war im Stande die GABA Transaminase Aktivität im Rattenhirn zu hemmen (IC50=0.35 mg/ml), wodurch ein erhöhter GABA Spiegel beobachtet werden konnte. [21] Durch Bioassay-geleitetes Fraktionierungsverfahren eines nicht näher beschriebenen methanolischen Extrakts konnte festgestellt werden, dass die die GABA Transaminase hemmenden Bestandteile vor allem auf Rosmarinsäure, Ursolsäure und Oleanolsäure zurückzuführen sind, wobei Rosmarinsäure in einer Konzentration von 100 microg/ml mit einer 40%-igen Hemmung die größte Aktivität aufwies. [22] Anhand einer Rezeptorbindungsstudie am Vorderhirn der Ratte konnte beobachtet werden, dass das ätherische Öl die Bindung von TBPS (tert-Butyl bicyclophosphorthionat) an den GABAᴀ-Rezeptor zu hemmen vermochte (IC50=0.040 mg/ml). [23] Ein nicht genau definierter Zitronenmelissenextrakt verminderte in Dosen von 50 und 200 mg/kg KG die GABA-Transaminase Konzentration im Gyrus dentatus des Hippocampus von Mäusen. [24] In Zellen des Hypothalamus von Ratten konnte Rosmarinsäure (0.1, 1.0 und 10 µl/ml; p.o.) eine verstärkte Proteinexpression der GABAᴀ Rezeptorsubtypen, mit Ausnahme des ß1 Subtyps, bewirken. [25]

b)  Potentielle Mechanismen zur Steigerung der kognitiven Leistungsfähigkeit

In Rezeptorbindungsstudien am menschlichen Gehirn konnte beobachtet werden, dass Extrakte aus Melissa officinalis die Bindung von 3H-(N)-Nikotin und 3H-(N)-Scopolamin an den Muskarin- und Nikotinrezeptor verdrängen konnten. [13,26,27] Konzentrationen zwischen 0,08 und 4,3 mg/ml eines nicht näher charakterisierten 80%-igen ethanolischen Extrakts bewirkten eine halbmaximale Verdrängung. Unter Verwendung einer Mischung aus dem Trockenrückstand eines nicht genau definierten 30%-igen methanolischen Extrakts mit 10% inertem Pflanzenmaterial konnten IC50-Werte von 11 mg/ml (Verdrängung am Nikotinrezeptor) und 4 mg/ml (Verdrängung am Muskarinrezeptor) beobachtet werden. [13]

c) Für die antispasmodische Wirkung verantwortliche potentielle Mechanismen

Am isolierten Ileum des Meerschweinchens hemmten 200 µg/ml eines nicht genau beschriebenen ethanolischen Extrakts aus Melissae folium die durch Histamin und Barium hervorgerufene Kontraktion. Das ätherische Öl wirkte im Ileum des Meerschweinchens ebenfalls kontraktionshemmend, genauso wie im Jejunum und der Aorta des Kaninchens und im Duodenum und Samenleiter der Ratte. [3] Weiters zeigte das Öl eine relaxierende Wirkung auf den Muskulus Trachealis des Meerschweinchens (EC₅₀ = 22 mg/l) und hemmte im elektrostimulierten Modell die phasische Kontraktion der durch den Plexus myentericus gesteuerten longitudinalen Ileusmuskulatur. [7] Außerdem bewirkte das ätherische Öl eine dosisabhängige Hemmung der KCl-, ACh- und 5-HT- vermittelten Reaktionen (IC₅₀ = 20 ng/ml) und die aus dem Öl isolierte Reinsubstanz Citral löste bei der Ratte eine konzentrationsabhängige Hemmung der Kontraktion der Ileusmuskulatur aus. [28]

c) Für die antivirale Wirkung verantwortliche potentielle Mechanismen

Nicht genau definierte wässrige Extrakte zeigten in diversen in vitro Studien eine virizide Wirkung. So hemmten sie in einer Konzentration von 10% die Replikation des Herpex simplex Virus Typ 2, des Vacciniavirus und des Influenzavirus A2 und schon in sehr geringen Konzentrationen von 1,5 µg/ml konnte ein deutlich viruzider Effekt gegen Herpes simplex Virus Typ 1, welcher sonst nur mit den 100-fachen Konzentrationen der phenolischen Bestandteile der Droge erreicht werden konnte, beobachtet werden. [3,29] Der nicht näher beschriebe wässrige Extrakt zeigte in weiteren Studien auch gegen Aciclovir – resistente Stämme von HSV-1 eine hohe antivirale Wirkung. Bereits in sehr niedrigen inhibitorischen Konzentrationen von 0.13 und 0.23 µg/ml konnte eine hoch selektive Hemmung zweier Acyclovir-resistenter HSV-1 Stämme beobachtet werden. Weiters konnte eine Interaktion mit einem Acyclovir empfindlichen HSV-1 Stamm festgestellt werden (IC₅₀ = 0.4 μg/ml). [30,31] Ein nicht näher charakterisierter wässriger Extrakt hemmte die durch HIV-1 hervorgerufene Cytopathogenizität auf MT-4 Zellen (ED₅₀ = 16 µg/ml). [32] Ein wässriger Extrakt (10 g Droge mit 100 ml kochendem Wasser überbrüht und 15 min. stehen gelassen) bewirkte eine dosisabhängige Hemmung der HIV-1 Replikation in Sup-T1 T-Zellen (IC₅₀ = 0.043%), eine Hemmung des HIV-1 Replikation in C8166 T-Zellen (IC₅₀ = 0.018%), sowie eine Hemmung der Fusion der HIV-1 Viruspartikel. [33] Das ätherische Öl vermochte sogar in sehr hohen Verdünnungen HSV-1 (IC₅₀ = 0.0004%) und HSV-2 (IC₅₀ = 0.00008%) zu hemmen. [34]

d) Anti-inflammatorische Mechanismen

In einer Studie konnte festgestellt werden, dass unpolare Extrakte aus M. officinalis auf den Transkriptionsfaktor NF-ĸB eine hemmende und auf die PPARs-Rezeptoren eine aktivierende Wirkung zeigen. Die aus M. officinalis isolierte Rosmarinsäure bewirkte eine Hemmung der C3-Konvertase des klassischen Weges im Komplementsystem mit einer maximalen Hemmung bei 2.6 mM, sowie eine Hemmung der Cobra Venom Faktor-induzierten Konvertase des alternativen Weges. Außerdem bewirkte ein nicht genau definierter ethanolischer Extrakt in vivo auf den Essigsäure-induzierten Viszeralschmerz eine dosisabhängige Hemmung (ID50 = 241.9 mg/kg KG), sowie eine Hemmung des durch Formalin hervorgerufenen Nerven – und Entzündungsschmerzes und des durch Glutamat hervorgerufenen Schmerzempfindens bei Mäusen (ID50=198.5 mg/kg KG, Rosmarinsäure ID₅₀ = 2.64 mg/kg KG). [35]

Antioxidative Mechanismen

In einer Studie fand man heraus, dass ein nicht näher definierter Extrakt aus Melissa officinalis, der als Hauptbestandteile Salvianolsäure und Rosmarinsäure enthält, sowie die isolierte Rosmarinsäure allein, eine signifikante Erhöhung der Lebensdauer von UVB-bestrahlten humanen Keratozyten hervorriefen. Der Extrakt konnte die UVB-induzierte ROS (Reactive oxygen species) Produktion signifikant reduzieren und UV-induzierte DNA Schäden und die darauffolgende DNA Antwort vermindern. [36] Untersuchungen an menschlichen RPE-Zellen kamen zu dem Ergebnis, dass ALS-L1023, der wässrig-ethanolische, mit Ethylacetat fraktionierte Trockenextrakt der Droge, einen Einfluss auf den PI3K-Akt-Signalweg haben könnte. Der Extrakt verminderte dosisabhängig die H₂O₂-induzierte Zellapoptose und vermochte die ROS Produktion deutlich zu vermindern. Weiters wurde mit dem Extrakt eine Hemmung der durch den H₂O₂-induzierten Stress erhöhten Kaspase-3/7 Aktivität und der Enzymaktivität der Poly ADP Ribose Polymerase (PARP) beobachtet. [37]

Antimikrobielle Mechanismen

Das ätherische Öl zeigte in vitro antimikrobielle Eigenschaften gegen Leishmania amazoniensis, L. monocytogenes, Staphylococcus aureus,  Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Proteus vulgaris, Micrococcus luteus, Shigella sonnei, Saccharomyces cerevisiae und Candida albicans. [5,38-40]

In vivo Studien

Sedative Wirkung

Mit Konzentrationen von 200, 400 und 800 mg/kg KG eines nicht genau beschriebenen wässrig-alkoholischen Extrakts aus M. officinalis konnte eine dosisabhängige Verkürzung der Einschlafzeit und eine Verlängerung der Gesamtschlafzeit bei Mäusen beobachtet werden. Die höchste Dosis verstärkte die Pentobarbital (50 mg/kg KG; i.p.) induzierte Schlafdauer und führte zu einer Verkürzung der Einschlafdauer, die mit Diazepam (3 mg/kg KG, i.p.) vergleichbar ist (p < 0,5). [41] Im Zweikompartimentmodell und im Staircase Test konnte ein dosisabhängiger, sedativer Effekt mit einer maximalen Wirkung bei 25 mg/kg KG  mit einem an Mäusen intraperitoneal verabreichten, nicht genau charakterisierten, wässrig-alkololischen, lyophilisierten Extrakt beobachtet werden. In geringen Dosen zwischen 3-6 mg/kg KG bewirkte der Extrakt eine Verlängerung der Pentobarbital-induzierten Schlafdauer und im Writhing Test vermochten Dosen von 400 mg/kg KG den Essigsäure-induzierten Schmerz zu lindern. [7,42] Dosen von 30, 100 und 300 mg/kg KG des nicht eindeutig charakterisierten ethanolischen Extrakts, der aus der pulverisierten Droge gewonnen wurde (13% Gehalt), konnten bei Ratten nach 10-tägiger Behandlung die Anzeichen von Angstverhalten im Elevated Plus Maze (Anzahl und Dauer der Aufenthalte in den offenen Armen) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduzieren und lieferten mit Diazepam (1 mg/kg KG) vergleichbare Ergebnisse. Weiters wurde im Forced Swimming Test eine Verkürzung der Dauer der Unbeweglichkeit im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. Dieser Effekt war jedoch geringer als in der Vergleichsgruppe (10 mg/kg KG Fluoxetin). [43] Der Extrakt Cyracos, welcher Rosmarinsäure, Ursolsäure und Oleanolsäure enthält, konnte nach 15-tägiger Verabreichung eine signifikante dosisabhängige Reduktion des Angstverhaltens bei Mäusen im Elevated Plus Maze bewirken, hatte jedoch keinen Einfluss auf die zirkadiane Aktivität und das Erkundungsverhalten. Im Open Field Test konnten keine signifikanten Veränderungen festgestellt werden. [44] Eine oral verabreichte Dosis von 3.16 mg/kg KG des ätherischen Öls bewirkte bei Mäusen sedative und hypnotische Effekte. [7] Rosmarinsäure allein vermochte bei Mäusen in Dosen von 0.5, 1.0 und 2.0 mg/kg KG (p.o.) eine Reduktion der Bewegungsaktivität hervor zu rufen. Weiters konnte eine Verkürzung der Schlaflatenzzeit und eine Verlängerung der Pentobarbital-induzierten (42 mg/kg KG; i.p.) Gesamtschlafdauer, sowie eine durch geringere Dosen von Pentobarbital (28 mg/kg KG, i.p) hervorgerufene Verlängerung der Schlafdauer und eine erhöhte Anzahl der Schlafeintritte beobachtet werden. Außerdem konnte durch EEG Aufzeichnungen festgestellt werden, dass Rosmarinsäure bei Ratten in einer Dosis von 2.0 mg/kg KG eine Reduzierung der Anzahl der Schlaf/Wach Zyklen und des REM Schlafs, sowie eine Erhöhung der Gesamtschlafdauer und der NREM Schlafdauer, mit erhöhten δ–Wellen und verminderten α–Wellen, bewirkte. [25]

In einer klinischen Studie mit 20 an schwachen bis mäßigen Schlaf – oder Angststörungen leidenden Teilnehmern wurde die Wirkung von Cyracos®, einem auf mind. 7% Rosmarinsäure und mind. 15% Hydroxyzimtsäurederivate standardisierten, wässrig-alkoholischen Extrakt aus Melissa officinalis, untersucht. Am Beginn der Studie, sowie nach 15-tägiger Verabreichung von täglich 2x 300 mg des Präparats mussten die Teilnehmer 20 Fragen zu ihrem Angst – und Schlafverhalten, basierend auf der „Free Scale for Anxiety“ und der „Hamilton Scale for Depression“, beantworten. Der Extrakt verursachte eine 18%-ige Reduzierung der Ausprägung der Angst und eine 15%-ige Verbesserung der durch Angst hervorgerufenen Symptome (beides: p < 0.01). Weiters konnte eine Reduzierung der Schlaflosigkeit um 42% beobachtet werden (p < 0.01). Von allen getesteten Personen sprachen 19 auf die Behandlung an, 14 zeigten nach Ablauf der Behandlungsphase vollständige Angstfreiheit, bei 17 Teilnehmern konnte eine Beseitigung der Schlaflosigkeit festgestellt werden und bei 14 Personen verbesserten sich beide Parameter. [45] In einer doppelbinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie wurden 55 Teilnehmer, die an Herzrasen litten, entweder mit täglich zwei Dosen von 500 mg eines nicht näher beschriebenen lyophilisierten, wässrigen Extrakts aus Zitronenmelissenblättern oder Placebo, über einen Zeitraum von 14 Tagen, behandelt. In der Behandlungsgruppe konnte im Vergleich zur Kontrollgruppe eine verringerte Anzahl der Episoden, in denen Herzrasen auftritt (p = 0.0001), sowie eine durch den “General Health Questionnaire-28” ermittelte Verringerung der Anzahl an ängstlichen Personen (p = 0.004) beobachtet werden. [46] In einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten, Crossover Studie wurde an 20 jungen, gesunden Teilnehmern mittels „Cognitive Drug Research (CDR)“ die Wirkung von 300, 600 und 900 mg eines nicht näher beschriebenen standardisierten Extrakts aus M. officinalis auf die Stimmung und die geistige Leistungsfähigkeit untersucht. 600 mg verursachten eine anhaltende Verbesserung der Aufmerksamkeit, während 900 mg die Aufmerksamkeit signifikant verminderten. Weiters konnte eine dosis – und zeitabhängige Verminderung des Sekundär – und des Arbeitsgedächtnisses beobachtet werden. Die Verabreichung von 300 mg bewirkte eine subjektiv empfundene Gelassenheitwahrnehmung. [47] In einer weiteren Studie an 20 jungen, gesunden Teilnehmern mit demselben Design konnte unter Verwendung der visuellen Bond-Lader Analogskala beobachtet werden, dass 1000 und 1600 mg der getrockneten und pulverisierten Droge die Gelassenheitsempfindung im Vergleich zu Placebo reduzierten, Dosen von 600, 1000 und 1600 mg jedoch keinen Einfluss auf die Wachsamkeit und die Zufriedenheit hatten. [48] Eine weitere Placebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte Crossover Studie an 24 gesunden Teilnehmern untersuchte mittels Labor-induziertem psychischem Stress durch die „Defined Intensity Stressor Simulation (DISS)“ ebenfalls die Veränderung der Gemütslage und der kognitiven Leistungsfähigkeit eines standardisierten Kombinationspräparats, das nicht genau charakterisierte Extrakte aus Melissa officinalis und Valeriana officinalis enthält. Getrennt durch eine 7-tägige Auswaschperiode erhielten die Teilnehmer entweder 600 mg, 1200 mg oder 1800 mg des Präpatats oder Placebo. Während die Verabreichung der niedrigsten Dosis zu einer Verringerung der Angst führte, konnte mit der höchsten Dosis ein gesteigertes Angstverhalten beobachtet werden. Die kognitive Leistung verschlechterte sich im Stroop –Test mit allen drei Dosen. [49] In einer ähnlichen Studie mit 18 Teilnehmern konnten 600 mg eines nicht näher beschriebenen, standardisierten Extrakts aus M. officinalis eine Verbesserung der Stimmungslage im DISS hervorrufen, wobei die Versuchspersonen von einer verstärkten Gelassenheit und einer verminderten Wachsamkeit berichteten. Weiters verursachten 300 mg des Extrakts eine schnellere mathematische Bearbeitungsfähigkeit. [50] Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie untersuchte an 98 gesunden Teilnehmern die sedativen Effekte des Kombinationspräparates „Songha Night“, das 120 mg eines nicht näher erwähnten Baldrianwurzelextrakts und 80 mg eines nicht genau definierten Zitronenmelissenblätterextrakts enthält. Von den 66 Personen in der Behandlungsgruppe, die 30 Tage lang eine halbe Stunde vor dem Schlafengehen 3 Tabletten des Präparates erhielten, berichteten 33,3% von einer Verbesserung der Schlafqualität, während von den 32 Teilnehmern in der Kontrollgruppe nur 9,4% eine derartige Wirkung beobachten konnten (p = 0,04). Die Verbesserung der Schlafqualität stellte sich jedoch durch Auswertung mittels visueller Analogskala als gering und statistisch nicht signifikant heraus. [5] Eine klinische Studie untersuchte an 918, an hyperkinetischem Syndrom und/oder Insomnie leidenden Kindern im Durchschnittsalter von 8,3 Jahren, die Wirkung des Kombinationspräparats Euvegal® forte, welches 80 mg Melissenextrakt (DEV 4-6:1; Auszugsmittel Ethanol 30%) und 160 mg Baldrianwurzelextrakt (DEV 4-1:1; Auszugsmittel Ethanol 62%) pro Dragee enthält. Nach vierwöchiger Verabreichung von täglich durchschnittlich 3,5 Dragees konnte bei 70% der Kinder eine Verbesserung der Hyperkinesie und bei 81% eine Verbesserung der Insomnie beobachtet werden. Vor der Behandlung traten die Symptome bei 62% der Patienten auf, während diese nach Beendung der Therapie nur noch bei 13% der Kinder beobachtet werden konnten. [51] Bei an Schlafstörungen leidenden Teilnehmern einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, die über einen Zeitraum von 2 Wochen zweimal täglich das Kombinationspräparat Euvegal® erhielten, verbesserte sich die Schlafeffizienz und zeigte positive Effekte auf die Schlafstadien drei und vier im Vergleich zur Kontrollgruppe. Ein nicht genau definiertes Kombinationspräparat, das nicht näher erwähnte Anteile an Melisse, Baldrian und Hopfen enthält, bewirkte in einer Studie an 225, an nervöser Unruhe und Schlafstörungen leidenden Teilnehmern nach zweiwöchiger Verabreichung eine Verbesserung der nervösen Unruhezustände um 82%, ein um 89% verbessertes Einschlaf – und ein um 80% verbessertes Durchschlafvermögen. [5] Mit der sedativen Wirkung dieser Dreierkombination beschäftigte sich auch eine andere Studie mit an nervösen Unruhezuständen und Einschlafstörungen leidenden Patienten, die über einen Zeitraum von 8 Wochen die nicht näher beschriebenen Sedacur®forte Beruhigungsdragees erhielten. 69.2% der Teilnehmer wurden mit 3 Dragees täglich behandelt, der Rest erhielt, je nach Bedarf, entweder mehr oder weniger. Es konnte bei allen 830 Patienten, die die Studie zu Ende führten, eine deutliche Reduktion aller neun getesteten Symptome (Ein – und Durchschlafstörungen, Beeinträchtigung der Schlafqualität, Tagesmüdigkeit, Unruhezustände, Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, kardiovaskuläre und gastrointestinale Beschwerden) gegenüber dem Vorbefund beobachtet werden (p ≤ 0,001). [52] In einer doppelblinden, randomisierte, Placebo-kontrollierten, 3-armigen Studie mit 182, an Somatisierungsstörungen leidenden Patienten, wurde das 4er-Kombinationspräparat „Ze 185“, welches je 90 mg des ethanolischen Trockenextrakts aus der Pestwurz (DEV 14:1; Ethanol 90% m/m), des methanolischen Trockenextrakts aus der Baldrianwurzel (DEV 5-8:1; Methanol 45% m/m) und des ethanolischen Trockenextrakts aus dem Passionsblumenkraut (DEV 3-6:1; Ethanol 50% m/m), sowie 60 mg des  ethanolischen Trockenextrakts aus Melissenblättern (DEV 3,5-5,5:1; Ethanol 20% m/m) enthält, getestet. Die 14-tägige Behandlung mit täglich 3 Tabletten bewirkte eine verringerte Angst – und Depressionssymptomatik. Ebenso konnte mit der 4er-Kombination eine signifikant höhere Wirksamkeit als mit der 3-er Kombination, welche den Pestwurzextrakt nicht enthält, beobachtet werden. Gegenüber Placebo waren beide Präparate wirksamer. [53]